Autor: MUDr. Ondřej Veselý

Pracoviště: Ústav patologické fyziologie LF UP Olomouc, Dětská endokrinologická ambulance Svitavy

Úvod

Vitamín D představuje pozoruhodnou molekulu, která svou povahou z části patří mezi vitamíny a z části mezi hormony. Charakterem svého účinku je blízkým příbuzným steroidních hormonů, ale není syntetizován žádnou klasickou endokrinní žlázou. Zároveň není klasickým vitamínem, protože většina potřeb vitaminu D v organismu (80 – 90 %) je pokryta jeho endogenní syntézou v kůži, kdežto přívod ve stravě nabývá na významu pouze v situacích, kdy je vlastní tvorba nedostatečná.

Účinky vitamínu D na skelet a kalcium fosfátový metabolismus jsou známé dlouho, ale po té co se ukázalo, že receptor pro vitamin D je exprimován v mnoha tkáních lidského těla, zažívá výzkum účinků vitaminu D na lidský organismus renesanci. Jsou velmi intenzivně zkoumány vztahy mezi nedostatkem vitaminu D na jedné straně a rizikem vývoje a progrese řady civilizačních onemocnění povahy metabolické, kardiovaskulární, autoimunní, nádorové či jiné.  Tento příspěvek se pak zaměřuje na vztah vitaminu D k metabolickému syndromu.

Základní přehled metabolismu a mechanismu účinku vitaminu D v lidském organismu

Ve stravě se vitamín D vyskytuje ve dvou formách. Vitamín D2 neboli ergokalciferol je původu rostlinného a je obsažen zejména v obilovinách a zelenině. Vitamin D3 neboli cholekalciferol je původu živočišného a jeho nejvydatnějším a všeobecně známým zdrojem je rybí tuk a dále játra, mléčné výrobky. Za podmínek dostatečná expozice slunečnímu záření je ale většina (80 – 90 %) potřeb vitaminu D uspokojena jeho endogenní syntézou v kůži, kde se vitamin D vytváří konverzí ze 7-dehydrocholesterolu vlivem UV záření a také tepla slunečního osvitu.

Po vstupu do krevního oběhu ať už v kůži nebo GIT je vitamin D transportován ve vazbě na vitamin-D-binding protein (DBP), ze skupiny alfa-2-globulinů. Vitamin D je v podstatě provitaminem, který teprve aktivací v organismu nabývá biologické účinnosti. Prvním krokem v aktivaci je hydroxylace na 25. uhlíku, ke které dochází v játrech účinkem enzymu 25-hydroxylázy za vzniku 25-OH-D neboli kalcidiolu. Plazmatická koncentrace kalcidiolu představuje nejpřesnější ukazatel saturace organismu vitaminem D. Druhý krok aktivace probíhá v ledvinách přesněji v mitochondriích buněk proximálního tubulu, kde účinkem enzymu 1-alfa-hydroxylázy vzniká nejúčinnější forma vitaminu D a to je 1,25-(OH)2-D neboli kalcitriol. Schopnost tvorby kalcitriolu nemají jenom ledviny, ale i jiné tkáně jako například vlasové folikuly, makrofágy, lymfocyty, buňky Langerhansových ostrůvků pankretatu, mozek, nadleviny, placenta, mléčná žláza a další, ve kterých tvorba kalcitriolu není určována stavem kalciumfosfátového metabolismu, ale pouze nabídkou substrátu (kalcidiolu) a účinek vzniklého kalcitriolu není systémový (endokrinní), ale lokální (autokrinní či parakrinní).

Účinky vitaminu D resp. kalcitriolu jsou zprostředkovány jeho interakcí s VDR neboli receptorem pro vitamin D. VDR patří do velké rodiny nukleárních transkripčních faktorů a vykazuje podobnost s receptory pro steroidní a tyreoidální hormony. Receptor pro vitamin D se exprimuje nejen v tkáních souvisejících s metabolismem kostních minerálů jako je střevo, ledviny, kosti a příštítná tělíska, ale současně v mnoha dalších orgánech jako jsou vlasové folikuly, Langerhansovy ostrůvky pankreatu, hladká svalovina, myokard, mozek, gonády, nadledviny, děloha, placenta, slezina, brzlík, lymfocyty, makrofágy/monocyty a další.

Kalcitriol má dvojí typ účinků a to účinky genomické, které nastupují v časovém horizontu hodin až dnů a účinky negenomické, které nastávají během vteřin až minut.

• Mechanismus genomických účinků je následující: Molekula kalcitriolu je lipofilní a proto dokáže prostoupit buněčnou membránou. V cytoplazmě cílové buňky „potkává“ VDR se kterým se a vytvoří společně komplex kalcitriol-VDR. Vzniklý komplex se dále spojuje s volným RXRa (Retinoid X Receptor Alfa) a vytváří heterodimer kalcitriol-VDR/RXRa. Heterodimer kalcitriol-VDR/RXRa se  přesune do jádra, kde se váže na na VDRE (Vitamin D Response Element), což je sekvence DNA v oblasti promotoru vitaminem D regulovaných genů. Po navázání aktivovaného komplexu VDR/RXR na VDRE dochází ke změně (zvýšení/snížení) transkripce cílových genů.
• Mechanismus negenomických účinků je ve stručnosti následující. Kalcitriol se váže na VDR receptory integrované do plazmatické membrány. Po navázání dochází k převodu informace skrze některé klasické intracelulární signalizační kaskády a jejich 2. posly jako je např. cAMP nebo IP3,  DAG, Ca 2+ ionty.

Degradace kalcitriolu probíhá v ledvinách,  játrech, kostech, střevě a to konjugací s kys.glukuronovou, sulfatací a především vícečetnou hydroxylací (na uhlících 23, 24, 26). Vzniklé hydrofilní produkty  se vylučují močí a žlučí. Klíčovým degradačním enzymem je 24-hydroxyláza, jehož účinkem z kalcitriolu vzniká biologicky neaktivního metabolit 1,24,25-(OH)3-D.

Přebytek vitaminu D se ukládá do zásob v tukové tkáni, ale také ve svalech a játrech.

Metabolický syndrom a jeho základní rysy

Metabolický syndrom (syndrom X, syndrom Reavenův, MeS) je soubor příznaků a abnormit, které ve svém důsledku zvyšují riziko  rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky 2. typu a úmrtí na ně. Současná kriteria MeS podle mezinárodní diabetologické federace (IDF) zahrnují přítomnost centrální obezity a nejméně 2 dalších příznaků ze 4 možných: hypertriglyceridemie, snížený HDL-C, hypertenze, hyperglykemie (podrobněji viz tabulka). V širším slova smyslu, ale metabolický syndrom zahrnuje i další abnormity a to hyperandrogenemii, protrombogenní a proinflamatorní stav. Úhelným kamenem metabolického syndromu je pak akumulace centrálního-viscerálního tuku, jehož základní endokrinní charakteristiky jsou inzulinorezistence, tedy snížená biologická na účinek inzulin a změna spektra adipokininů, tedy působků produkovaných adipocyty. Výsledkem jsou změny v řízení metabolismu základních živin, v energetické rovnováze, ale i ve fungování řady orgánů a tkání (blíže viz příspěvek Základní nárys etiopatogeneze metabolického syndromu ^[1] nebo záznam přednášky: Syndrom inzulinové rezistence, metabolický syndrom ^[2])

Studie ze začátku tohoto století prokázaly signifikantní inverzní vztah mezi hladinou vitaminu D resp. kalcidolu na straně jedné a metabolickým syndromem či  jeho komponentami na straně druhé. Tato asociace byla následně podrobena zkoumání stran možného efektu suplementace vitaminu D u vitamin D deficitních či vitamin D insuficientních pacientů na riziko výskytu či jako léčebné modality u chorob sdružujících se pod hlavičkou metabolického syndromu. Výsledky přináší následující kapitoly.

Vitamin D a obezita

Obezita je spojená se sníženou hladinou vitaminu D resp. kalcidiolu, což je fakt známý již více jak tři desítky let. Hladina 25-OH-D je inverzně asociována především s množstvím tukové tkáně, tedy  čím vyšší je % celkové tukové tkáně na tělesné hmotnosti, tím nižší je hladina kalcidolu. Na tomto faktu se pravděpodobně podílí několik mechanismů:

• Liposolubilní vitamin D je při zvýšené adipozitě zvýšeně deponován v tukové tkáni.
• Obézní lidé jsou méně vystaveni slunečnímu záření, protože mají méně pohybové aktivity a stydí se za své odhalené tělo.
• Byla nalezena pozitivní korelace mezi BMI a hladinou parathormonu, tedy obézní mají vyšší PTH (sekundární hyperparathyreoidismus) a to znamená a vyšší aktivitu 1-alfa-hydroxylázy v ledvinách a tím i zvýšenou konverzi kalcidiolu na kalcitriol a kalcitriol pak snižuje aktivitu hepatální 25-hydroxylázy a tím i vznik kalcidiolu.

Vitamin D, inzulinorezistence a metabolismus glukosy

Vitamin D může ovlivňovat metabolismu cukrů a to na základě následujících pozorovávání:

• Receptory pro vitamin D (VDR) byly nalezeny na beta-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu.
• Vitamin D akceleruje přeměnu proinzulinu na inzulin. Kalcitriol zvyšuje sekreci inzulinu indukovanou vzestupem glukosy (a) přímo přes VDR receptory na beta buňkách a (b) nepřímo přes regulaci influxu kalcia do beta buněk, který spouští exocytózu sekrečních váčků z inzulinem .  
• Vitamin D zvyšuje periferní citlivost tkání na inzulin (a) zvýšením exprese receptorů pro inzulin a/nebo (b) zvýšením exprese PPAR (peroxisome proliferators activated receptor) v jádrech buněk tukové tkáně, což způsobuje diferenciaci preadipocytů na malé inzulinsenzitivní adipocyty, které méně uvolňují volné mastné kyseliny než adipocyty velké inzulinorezistentní, pokles hladiny VMK pak snižuje jejich lipotoxický účinek na další tkáně a tím zvyšuje jejich inzulinosenzitivitu.
• Nízká kladina kalcidiolu je nalézána až u 70 % diabetiků 2.typu. Nízká hladina kalcidiolu pozitivně koreluje s indexy inzulinové senzitivity
• V jedné z kratších studií vedla suplementace vitaminu D u diabetiků 2.typu ke zlepšení 1.fáze sekrece inzulinu a snížení inzulinové rezistence.

I když v delších intervenčních studiích jsou zatím výsledky vztahu mezi hladinou kalcidiolu a rizikem rozvoje DM 2.typu rozporuplné, zdá se, že u již rozvinutých diabetiků 2. typu by mohl vitamin D v případě, že jsou jím nedostatečně saturování, snížit jejich potřebu inzulinu, protože zlepšuje dysfunkci beta buněk a snižuje inzulinorezistenci periferních tkání.

Vitamin D a hypertenze

Vitamin D může mít vztah k regulaci krevního tlaku, což bylo zjištěno na základě následujících pozorovávání:

• Výskyt hypertenze stoupá se zvyšující se vzdáleností od rovníku a tedy i snižující se expozicí slunečnímu záření.
• Některé studie prokázaly vztah mezi sníženou hladinou vitaminu D a zvýšenou incidencí hypertenze, jiné studie, ale tento vztah neprokázali.
• Na druhou stranu byla prokázána inverzní korelace mezi hladinou kalcidiolu a plazmatickou reninovou aktivitou.Vitamin D je negativním regulátorem systému renin-angiotenzin (RAS), přitom aktivace systému RAS zvyšuje tlak, protože dochází ke zvýšené retenci soli a to jednak nepřímo přes zvýšení sekrece aldosteronu, který cestou distálních tubulů a sběracích kanálků zvyšuje zpětnou resorpci Na⁺ za cenu zvýšené exkrece K⁺ iontů, tak i cestou přímou přes AT1 receptory pro angiotensin II v proximálních tubulech. Angiotenzin II navíc přispívá k hypertrofii glomerulů a tím urychluje jejich glomerulosklerózu s následným poklesem vylučovacích schopností ledvin.
• Některé studie prokázali malé, ale signifikantní snížená tlaku u hypertenzivních pacientů suplementovaných vitaminem D či opakovaně vystavených UV záření. Jiné studie snížení tlaku dodávkou vitaminu D (a současně kalcia, což komplikuje výsledné hodnocení)  toto neprokázali.

Lze tedy uzavřít, že vztah mezi saturací organismu vitaminem D a krevním tlakem existuje, ale nevíme do jaké míry je tento vztah kauzální a zatím máme jen slabé důkazy o terapeutické účinnosti suplementace vitaminu D na snížení krevního tlaku. Případný příznivý efekt vitaminu D na výši krevního tlaku bude nepochybně odviset od výše použité dávky, od hladiny resp. saturace pacienta vitaminem D na začátku léčby a také na stupni a pokročilosti jeho hypertenze.

Vitamin D a dyslipidemie

Snížené hladiny kalcidiolu jsou referovány u pacientů s dyslipidemií, především zvýšené hladiny TAG. Dále byla nalezena pozitivní korelace mezi hladinou kalcidolu a hladinou HDL-cholesterolu a inverzní korelace mezi kalcidiolem a hladinou HDL-cholesterolu.

V rámci metabolického syndromu souvisí rozvoj dyslipidemie především s inzulinorezistencí a tak nedostatečná saturace organismu vitaminem D může přispívat k dyslipidemii skrze zhoršení inzulinorezistence, protože

• Zvýšená nabídka volných mastných kyselin uvolňujících se z inzulinorezistentní tukové tkáně spolu s hyperinzulinemií stupňuje hepatální produkci VLDL částic bohatých na TAG, výsledkem je hypertriglyceridemie.
• Zvýšená endogenní produkce cholesterolu a snížená degradace apoporoteinu B spojená s inzulinorezistencí vede ke  zvýšené hladině LDL-C. Jedná se o malé denzní formy LDL částic, které snadno pronikají do stěny cév a také snadno podléhají oxidaci a neenzymatické glykaci, což následně znesnadňuje jejich clearenci cestou LDL-receptorů.
• Současně obezitu provází i zvýšená degradace apoproteinu AI a zvýšené vychytávání HDL částic výsledkem je snížená hladina HDL-cholesterolu, což snižuje zpětný transport cholesterolu z periferie do jater.
• Vzniklá smíšená dyslipidemie je každopádně silně proaterogenní.

Studie pokoušející se ovlivnit dyslipidemii suplementací vitaminu D, ale zatím přináší protichůdné výsledky, v některých nedošlo ke změně hladiny celkového, LDL a HDL-cholesterolu, jiné naopak zaznamenaly snížení celkového cholesterolu, LDL-C i poměru LDL-C ku HDL-C a další  či došlo ke snížení TAG, ale ne LDL-C. Takže nám opět nezbývá než počkat na výsledky validně postavených prospektivních studií.

Vitamin D a kardiovaskulární choroby

Nedostatek vitaminu D je v současnosti zvažován jako nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, což se zakládá na výsledcích několika pozorování :

• Analýzy nalezly vysokou prevalenci deficitu vitaminu D u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a kardiálním selháním.
• Stejně tak bylo nalezeno zvýšené riziko vzniku akutního infarktu myokardu u jedinců s nízkou hladinou kalcidiolu.
• Pacienti s velmi nízkou hladinou kalcidolu a srdečním selháním mají zvýšené riziko úmrtí na toto selhání v dalším průběhu svého života ve srovnání s pacienty, kteří měli srdeční selhání, ale normální hladiny kalcidolu
• Hladina kalcidolu negativně koreluje s hladinou pro-B-natriuretického faktoru, který je nepříznivým prognostickým markerem srdečního selhání.
• Nízké hladiny kalcidolu i kalcitriolu jsou také nezávislým prediktivním faktorem fatální cévní mozkové příhody. Ale toto platí jen pro pacienty bílé pleti nikoliv pro černochy mající nízkou hladinu vitaminu D, jde pravděpodobně o adaptivní rezistenci afroameričanů na hypovitaminózu D.

Vysvětlení výše uvedených nálezů pravděpodobně souvisí s negativním vlivem nedostatku vitaminu D na rozvoj aterosklerózy skrze rozvoj změn podporujících tento proces jako jsou změny v profilu lipidů, inzulinorezistence, hypertenze. Na stabilitě plátu a vzniku akutních příhod se podílí změny hemostatické rovnováze s příklonem k trombofilii, což je vysvětlováno zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokininů viscerální tukovou tkání, kterou by vitamin D mohl snížit svým imunomodulačním účinkem.

Použitá literatura

1. CIRMANOVÁ V. Vitamin D opět středem zájmu vědců i lékařů. Zdravotnické noviny 2011; roč. 13, č. 15, s. 18
2. HULÍN I. et al., Patofyziológia, Bratislava SAP 2009, str. 1016-1037
3. KALVACHOVÁ B. Vitamín D – nové poznatky a endokrinní mikrosystémy kalcitriolu. Osteologický bulletin 2007; 12(2):62-67
4. MAKARIOU S, LIBEROPOULOS EN, ELISAF M, CHALLA A. Novel roles of vitamin D in disease: What is new in 2011 ? EJIM 2011, 22(4):355-362
5. MARTINI LA, WOOD RJ. Vitamin D status and metabolit syndrome. Nutrition Rev 2006, 64(11):479-486

1. NEČAS E. a spol. Obecná patologická fyziologie. Nakladatelství Karolinum, Praha 2000, str. 309-313
2. RASHID S., GENEST J. Effect of obesity on high-density lipoprotein metabolism. Obesity(Silver Spring) 2007, 15(12):2875-88

1. VESELÝ J. Nadváha a obezita. E-learningová podpora výuky patologické fyziologie na LF UP. CZ.04.1.03/3.2.15.3/048. http://pfyziol.upol.cz/cast/?p=78
2. VESELÝ J. Tlaková diuréza a arteriální hypertenze. Epava 2002, str. 187-196
3. VÍŠEK J., KUBIŠOVÁ M., LÁŠTICOVÁ M. et al. Komplexní účinky vitaminu D v lidském organismu. DMEV 2012, 15(4):258-263