Zpracoval: MUDr. Martin Dobiaš, Ústav patologické fyzioogie LF UP v Olomouci

Definice

Anémie, nebo také chudokrevnost, je chorobný stav vyznačující se zejména sníženou koncentrací hemoglobinu (Hb) v krvi pod fyziologickou hodnotu v daném věku a vzhledem k pohlaví. Dalším diagnostickým prostředkem pro určení anémie je hematokrit (Hct) a množství červených krvinek (RBC). Tyto prostředky (Htc a RBC) však v porovnání s koncentrací Hb nejsou spolehlivými indikátory, neboť hodnota Htc se např. nemění při sníženém počtu erytrocytů, které jsou však v krvi přítomny jako makrocyty (makrocytární anémie). Také počet erytrocytů není směrodatný, neboť i normální množství erytrocytů může obsahovat méně hemoglobinu (hypochromní anémie).

O anémii hovoříme, pokud je koncentrace hemoglobinu u mužů nižší než 135 g/l. U žen se za patologickou považuje koncentrace pod 120 g/l. Nejsložitější situace je u dětí, kdy dochází ke kolísání normálních hodnot hemoglobinu v závislosti na jejich věku (patologické hodnoty: od 1/2 roku do 5 let pod 110 g/l, od 5 let do 12 let pod 115 g/l, od 12 let do 15 let pod 120 g/l) .

V praxi se můžeme setkat s tím, že každé pracoviště má stanoveny své individuální hodnoty hemoglobinu i celého krevního obrazu.

Je také nutné myslet na situace, kdy anémie není absolutní ale jenom relativní. Hodnoty hemoglobinu a hematokritu mohou být relativně snížené při nadbytku intravaskulární tekutiny. Příkladem je gravidita nebo splenomegalie. Naopak, při poklesu intravaskulárního volumu (dehydratace), dochází k tzv. „maskované“ anémii (hematokrit vykazuje normální hodnoty).

Parciální tlak kyslíku je v krvi se sníženým množstvím Hb normální, avšak celkový objem (celková koncentrace) kyslíku v krvi je nižší a do tkání je ho transportováno méně. Vytváří se hypoxický stav.

Snížená saturace tkání kyslíkem stimuluje kyslíkové senzory v proximálních tubulech ledvin a dochází k značné produkci HIF-1 (hypoxií indukovaný faktor), který se významně podílí na expresi genu pro erytropoetin (Epo). Jedná se o stabilní heterodimér složený ze dvou podjednotek - HIF-1α a HIF-1β. HIF-1α je labilní faktor, který je v případě nehypoxického stavu degradován proteolytickým enzymem a v hypoxickém stavu spojován s HIF-1β za vytvoření stabilního HIF-1, který zprostředkovává tvorbu Epo. Epo je krví transportován do kostní dřeně, kde se váže na erytropoetinové receptory (EpoR) umístěných na erytroidních progenitorech a stimuluje proliferaci, maturaci a inhibuje apoptózu erytroidních progenitorů.

Klasifikace anémií

Klasifikace anémií vychází z morfologických znaků červených krvinek a z etiopatogeneze. Diagnóza je umožněna díky moderním a citlivým automatických analyzátorů v laboratorní diagnostice.

Morfologická klasifikace vychází ze stanovení:

• MCV (mean corpuscular volume) – tzv. střední objem erytrocytů. Umožňuje anémie rozdělit dle velikosti objemu erytrocytů, a to na mikro-, normo- a makrocytové. Objem normocytů je 80 – 100 fl.
• MCH (mean corpuscular hemoglobin) – tzv. průměrná hmotnost hemoglobinu v erytrocytu. Umožňuje anémie rozdělit dle průměrné hmotnosti hemoglobinu v erytrocytech na hypo-, normo- a hyperchromní anémie. Hmotnost normochromů je 27 – 32 pg.
• MCHC (mean cell hemoglobin concentration) – tzv. průměrná koncentrace hemoglobinu v erytrocytu.
• RDW (red cell distribution width) – tzv. distribuční šíře erytrocytů zachycující stupeň jejich anizocytózy (podává přehled o variabilitě ve velikosti erytrocytů). Norma by měla být mezi 13 až 15 %.

Etiopatogenetická klasifikace rozlišuje anémie (obr. 1 a 2):

• Z poruch produkce;
• Ze zvýšených ztrát erytrocytů.

Obr. 1. Etiopatogenetická klasifikace anémií. Podle V Seidlová, K Indrák a I Krč: Vnitřní lékařství VI. (Semináře z anemie a hematologie). VUP Olomouc, 1987.

Obr. 2. Přehled rozdělení anémií v tabulce.

Anemický syndrom

Anémie se projevují klinickými příznaky, které se souhrnně nazývají anemický syndrom.

Symptom = příznak. Soubor symptomů (příznaků) = syndrom. Anemický syndrom je označení jak pro subjektivní, tak objektivní klinické příznaky, které doprovázejí sníženou hladinu hemoglobinu, tedy anémii. Tento syndrom se rozvíjí na základě sníženého přísunu kyslíku do tkání a doprovází většinu anémií.

• Symptomy subjektivní - zjišťují se anamnesticky a nejsou specifické:
  • Slabost, únava, snížení výkonu, emoční labilita, bolest hlavy, dušnost při námaze, stenokardie, poruchy spánku, zhoršení paměti, zpomalené psychomotorické tempo, pocit chladných aker, snížení libida…
• Symptomy objektivní - závislé na etiologii, patogenezi a dělí se dle orgánových systémů:
  • Kůže/sliznice - bledost, ikterus, koilonychie (lžičkovité nehty), petechie (tečkovité krvácení do kůže), hematomy, ragády (praskliny v kůži – koutky), Hunterova glositida, bledost spojivek…;
  • Urogenitální systém - albuminurie, poruchy menses…;
  • Nervový systém - parestézie;
  • GIT - dyspeptické potíže;
  • Kardiovaskulární systém - systolické šelesty, otoky dolních končetin, ischémie myokardu, srdeční slabost, palpitace.

Kompenzační mechanismy se snaží zabránit rozvíjení anemického syndromu a potlačit proces anémie. Mezi nejvýznamnější mechanismy patří:

Pokles periferní rezistence, zvýšení srdečního výdeje a snížení viskozity krve – soubor těchto procesů se označuje jako hyperkinetická cirkulace, která je i objektivním příznakem anemického syndromu;

• Zvýšená tvorba erytropoetinu;
• Zvýšení respiračního úsilí – tachypnoe;
• Zvýšení srdeční frekvence – tachykardie;
• Snížení afinity krve ke kyslíku, která je zprostředkovaná zvýšenou tvorbou 2,3-DPG (2,3-difosfoglycerátu) tvořící se v erytrocytech.

Charakteristika vybraných anémií

Sideropenická anémie

Je nejčastějším typem anémie na celém světě (500 miliónů postižených obyvatel, v ČR představuje zhruba 80 % všech anémií). Tento typ anémie vzniká z deficitu železa. Metabolismus Fe v lidském organismu představuje uzavřený systém, kdy většina odpadního Fe je reutilizována a jeho malé ztráty jsou doplněny složkami potravy. V lidském těle je obsaženo zhruba 3,5 až 5 g Fe. Vhodným ukazatelem zásob Fe v organismu je míra sérového Fe ve formě sérového ferritinu, která se pohybuje kolem 50 µg v 1 litru krve. Jakmile je metabolismus Fe a jeho fyziologické hodnoty narušeny, vzniká sideropenická anémie.

Příčiny narušení metabolismu a fyziologických hodnot Fe jsou následující:

• Krvácení, v jehož důsledku dochází ke ztrátám Fe. Nejčastěji se jedná o patologické krvácení:
  • Do gastrointestinálního traktu (vředová choroba žaludku a duodena, hiátová hernie, jícnové varixy, malignity jako jsou karcinomy žaludku a kolorektální karcinomy…)
  • Děložní (menoragie)
  • Uropoetického systému (hematurie, hemoglobinurie)
  • Epistaxe
  • Přílišné odběry krve a jiné…
• Nenadekvátní přísun a zpracování Fe:
  • Malnutrice (nedostatečný přísun Fe při nekvalitním, nebo specifickém stravování – vegetriánství);
  • Maldigesce (nedostatečné uvolňování Fe z myoglobinu/hemoglobinu z přijaté potravy zapříčiněné atrofickou gastritidou, zvýšenou vazbou Fe na fosfáty a fytáty při převaze rostlinné stravy…).
• Malabsorpce (dochází k ní při porušení slizničního epitelu odpovědného za vstřebávání Fe a to především duodena a ilea → glutenová enteropatie).
• Zvýšené nároky organismu na Fe:
  • Při růstu;
  • V těhotenství.

Následkem působení uvedených příčin je snížený přísun Fe dozrávajícím prekurzorům červených krvinek, tzv. erytroblastům. V kostní dřeni dochází ke zpomalenému dozrávání erytrocytů a ke stagnaci erytroblastů, na které při delším setrvání v kostní dřeni déle působí mitotická aktivita a dělí se více, než při kratším setrvání díky dostatečného přísunu Fe. Z toho vyplývá, že retikulocyty v periferní krvi budou zastoupeny v menším počtu a vzhledem k déletrvajícímu působení mitotických faktorů dojde k maturaci erytrocytů s menším objemem a průměrem, tzv. mikrocytů. Nedostatečný přísun Fe do erytroblastů vede i ke snížené hemoglobinizaci a vznikají tzv. hypochromní erytrocyty. V kostní dřeni se snižuje počet sideroblastů, v periferní krvi se snižuje hladina sérového ferritinu pod 20 µg/l a saturace transferinu železem klesá pod 16 % (normálně se saturace transferinu pohybuje v rozemzí 30 – 50 %).

Klinický obraz

Pacienti k lékaři nejčastěji přicházejí se subjektivními symptomy, jako jsou zvýšená únavnost, snížená schopnost koncentrace a výkonnost. Mezi objektivní symptomy patří pálení jazyka, lomivost nehtů a ragády ústních koutků, Kellyho-Patersonův syndrom. Ojediněle, byť velice typická pro sideropenickou anémii je tzv. pika (pojídání hlíny, omítky, hřebíku), ale také pagofagie, vyznačující se pojídáním ledu. Bledost kůže a sliznic, namodralé skléry, vyhlazený jazyk a koilonychie (ploché, až lžičkovité nehty).

Terapie

Léčba sideropenické anémie spočívá v substituci železa, která nejprve vede k normalizaci krevního obrazu a posléze k doplnění zásobních forem železa v organismu – zvyšuje se hladina sérového ferritinu a stoupá i saturace transferinu. Železo se užívá per os ve formě potahovaných tablet v denní dávce 100 – 200 mg 2x denně nalačno. Při nežádoucích dyspeptických účincích a nesnášenlivosti tablety podáváme po jídle. Primárním účinkem substituce je zvýšení hladin hemoglobinu alespoň o 20 g/l během 3 týdnů. Cílem terapie je nejenom zvýšení množství hemoglobinu, ale také zvýšení saturace hemoglobinu a normalizace koncentrace sérového feritinu. Jakmile hladina sérového feritinu stoupne na fyziologickou hodnotu (50 µg/l), podávání léku se zastaví.

Megaloblastové anémie

Megaloblastové anémie vznikají v souvislosti s porušeným metabolismem kyseliny listové a vitamínem B₁₂. Kyselina listová (též vitamín B₉, kyselina pteroylglutamová, folát) a kobalamin (vitamín B₁₂) jsou ve vodě rozpustné vitamíny ze skupiny B-komplexu, esenciálně důležité pro syntézu DNA. Vitamín B₁₂ je kofaktorem při konverzi homocysteinu na methionin za vzniku aktivované kyseliny listové (tetrahydrofolát) z metyl-tetrahydrofolátu. Aktivovaná kyselina tetrahydrolistová je nezbytná pro syntézu tymidinu, který je dále využíván pro syntézu DNA a purinů.

Erytropoéza je děj závislý na správně probíhající syntéze DNA. Při nedostatku kobalaminu a kyseliny listové dochází k narušení syntézy DNA, což vede k poruše buněčného dělení. Vedle erytropoézy dochází i k narušení granulocytopoézy a trombocytopoézy (až vzniku pancytopenie). Zpomalená syntéze DNA vede k časově delšímu dozrávání jádra, přičemž cytoplazma dozrává obvyklým tempem. Mluvíme o tzv. jádro-plazmové maturační asynchronii. Tento proces způsobuje megaloblastovou přestavbu krvetvorby a dochází k tvorbě tzv. megaloblastů (makroovalocyty/makrocyty s MCV > 100 fl). Většina takto zvětšených prekurzorů erytrocytů zaniká již v kostní dřeni dříve než dosáhnou stádia retikulocytů. Rozvíjí se tzv. neefektivní erytropoéza, která má za následek snížení počtu retikulocytů v krvi. Hemoglobin a jeho degradační produkty z takto zaniknuvších prekurzorů jsou uvolňovány do periferní krve, ve které stoupá hladina nekonjugovaného bilirubinu a izoenzymu-1 laktát-dehydrogenázy. V periferní krvi se také mohou vyskytovat erytroidní a myeloidní prekurzory. Zpomalené vyzrávání jádra granulocytů způsobuje jeho hypersegmentaci.

Megaloblastové anémie dělíme na anémie:

• Z nedostatku vitamínu B12 – tzv. perniciózní anémie.
• Ostatní anémie z nedostatku vitamínu B₁₂.
• Z nedostatku kyseliny listové.

Perniciózní anémie

Tento typ anémie vzniká při nedostatku vitamínu B₁₂ v organismu. Nejvíce vitamínu B₁₂ přijímáme při konzumaci vajec, mléčných výrobků a masa. V žaludku je uvolněný vitamín navázán na R-nosič (R-binding protein) (obr. 3) a v této podobě je transportován do duodena, ve kterém dochází k rozpadu vazby mezi vitamínem a nosičem. Na uvolněný vitamín je navázán vnitřní faktor (IF – intrinsic factor) produkovaný parietálními buňkami především ve fundu žaludku. Vzniká komplex B₁₂-IF, který odolává trávicím enzymům a je transportován do koncové části ilea, které je opatřeno velkým množstvím receptorů pro komplex B₁₂-IF. Receptor se nazývá megalin; megalin je rovněž lokalizován na kartáčovém lemu v tubulech ledvin, kde zprostředkovává reabsorpci proteinů (např. apoproteinu-A z HDL). Jeho prostřednictvím, pravděpodobně s účastí receptoru liporoteinové receptorové rodiny cubilinu, dochází k internalizaci celého komplexu, v buňce enterocytu pak k rozvolnění vazby a vstřebání vitamínu B₁₂ do krve (vazba na transportní protein transkobalamin). Komplex B₁₂-transkobalamin je krví transportován do kostní dřeně a jater. Podrobnější informace o vstřebávání vitamínu B₁₂ jsou rovněž uvedeny v kapitole Patofyziologie vstřebávání Vitamínu B₁₂ a Schillingův test.

Obr. 3. Hlavní stupně vstřebávání vitamínu B₁₂.

Perniciózní anémie je tedy způsobená nedostatečným vstřebáváním vitamínu B₁₂. Příčinou může být chybění vnitřního faktoru anebo přítomnost autoprotilátek. Vzácně se vyskytuje mutace receptoru megalinu.

Antigen způsobující tvorbu autoprotilátek představuje enzym, který se ve fundu žaludku podílí na tvorbě HCl – autoprotilátky jsou tedy přítomny už v žaludeční šťávě. Jde o tzv. blokující protilátky, které zabraňují nejenom vzniku komplexu B₁₂-IF (1. typ protilátek), ale zabraňují i navázání tohoto komplexu na receptory pro vnitřní faktor v ileu (2. typ protilátek). Rozvíjí se megaloblastová přestavba kostní dřeně a rozvoj neurologických poruch. Perniciózní anémie má dlouhou latenci, projeví se až za několik let. To z toho důvodu, že lidské tělo má v zásobě přibližně 4000 µg vitamínu B₁₂ a jeho denní spotřeba činní pouze 3 µg.

Klinický obraz

Pacient přichází pro klasické příznaky anemického syndromu, trpí nevolností, nechutenstvím a hubne. Provází ho průjem, obtížné polykání, pálení jazyka, parestézie, slabost dolních končetin s narušenou chůzí, zhoršení čichu, chuti a zraku. Dále šedivění vlasů u mladých dospělých, modré zbarvení rohovky, hyperpigmentace kůže, vitiligo, ulecerace koutků. Ztráta hlubokého i jemného čití v důsledku postižení zadních provazců míšních. Může být přítomna také spastická paraparéza dolních končetin díky postižení postranních provazců míšních.

Terapie

V podobě nasycovací dávky v množství 300 µg vitamínu B₁₂ i.m. denně po dobu až 10 dnů (při neurologických potížích až 1000 µg/den po dobu 14 dnů). Mělo by dojít ke zmnožení retikulocytů v krvi během 4. dne léčby. Poté 1x týdně po dobu několika měsíců do úpravy krevního obrazu a normalizace parametrů v séru (S-bilirubin, S-LDH…). Pokud terapie nezabírá, je nutné pátrat po dalších přidružených onemocněních (zánět, nádor).

Ostatní megaloblastové anémie (MA) z nedostatku B₁₂

• Nutriční MAB₁₂ – vzniká při sníženém příjmu vitamínu B₁₂ dietou (výjimečně vzácná).
• Postresekční MAB₁₂ – vzniká po gastrektomii, jejímž následkem je omezená tvorba vnitřního faktoru; obdobná anémie vzniká při resekci terminálního ilea (10 – 15 cm), při které dochází ke ztrátě velkého množství receptorů pro komplex B₁₂-IF.
• MAB₁₂ u primární malabsorpce (celiakální sprue) – nutná léčba pomocí všech tří složek (B₁₂,kyselina listová, Fe).
• Selektivní malabsorpce vitamínu B₁₂ s proteinurií (geneticky determinovaná). Způsobená mutací megalinu; proteiny přecházejí do moči.
• MAB₁₂ způsobené nadměrnou spotřebou vit. B₁₂ bakteriemi při syndromu stagnující kličky.

Megaloblastová anémie z nedostatku kyseliny listové

V lidském organismu je uskladněno zhruba 5 – 20 mg kyseliny listové, která do těla přichází zeleninovou dietou. Její denní spotřeba činí přibližně 0,10 mg/den, a její deficit se tak projeví během pár měsíců. Nedostatečné zásobování těla kyselinou listovou se nejprve projevuje její sníženou koncentrací nejprve v krevním séru, později v erytrocytech a následně megaloblastovou přestavbou kostní dřeně. Ve vnitru buněk dochází ke tvorbě defektní DNA, což vede k narušení růstu a diferenciaci buněk.

• Nutriční MA kys. listová – vyskytuje se u sociálně slabších jedinců a u nemocných s proteino-kalorickou malnutricí.
• MA kys. listové při zvýšené potřebě folátů – např. v těhotenství, v období růstu, nádorovém onemocnění, hemolytické anémii…
• Malabsorpce kyseliny listové při celiakální, tropické, glutenové sprue.

Terapie

Po dobu několika týdnů podávání kyseliny listové v dávce 10 mg/den per os. Změna jídelníčku, případné injekční podávání.

Hemolytické anémie

Hemolytické anémie jsou způsobené zkráceným přežíváním erytrocytů, tedy jejich sníženou stabilitou a následnou hemolýzou. Jedná se různorodou skupinu onemocnění, které však mohou mít společné patofyziologické znaky. K hemolýze erytrocytů může dojít jak v prostředí extravaskulárním, tak v intravaskulárním.

Při hemolýze v extravaskulárním prostředí (ve slezině, játrech, kostní dřeni) za přítomnosti makrofágů dochází k recyklaci uvolněného globinu a železa, zatímco hem je degradován na bilirubin, který při zvýšené hemolýze může vyústit v ikterus. Díky recyklaci hemoglobinu a jeho dalších složek nedochází k tzv. hemoglobinurii a k hemosiderinurii.

Při hemolýze v intravaskulárním prostředí je uvolněný hemoglobin okamžitě navázán na haptoglobin a v komplexu haptoglobin-hemoglobin transportován do monocyto-makrofágového systému. Tímto způsobem je zabráněno prostupu hemoglobinu přes glomerulární membránu a jeho ztrátám močí. Krev však obsahuje omezené množství haptoglobinu (1 g/l; jeho syntéza v játrech je pomalá). Při značné hemolýze dojde k uvolnění velkého množství hemoglobinu a tím pádem k úplnému nasycení haptoglobinu hemoglobinem. Zbylý nevyvázaný hemoglobin prostupuje filtrační membránou ledvin do tubulů a objevuje se hemoglobinurie. Část se ho v tubulárním systému přeměňuje na hemosiderin a postupem času (3 – 4 dny) nastává hemosiderinurie. V krevní plazmě dochází k významnému snížení koncentrace haptoglobinu a ke zvýšení koncentrace laktátdehydrogenázy – tyto hodnoty jsou diagnostickými znaky intravaskulární hemolýzy.

Mimo výše uvedené znaky je dalším společným patofyziologickým rysem hemolytických anémií velká kompenzační schopnost krvetvorné tkáně. Krvetvorná tkáň je v těchto případech schopná zvýšit efektivitu proliferace a diferenciace erytropoetických buněk až na osminásobek normální produkce. Zkrácená doba přežívání erytrocytů tedy vede ke zvýšené produkci těchto krevních elementů. Při tomto průběhu je anemie asymptomatická a označuje se jako hemolytický syndrom.

Dělení hemolytických anémií podává schéma na obr. 1.