Charakteristika a epidemiologie nemoci

Cystická fibróza (mukoviscidóza, „nemoc slaných dětí“) patří k nejčastějším smrtelným dědičným onemocněním postihujícím bílou rasu. Dosahuje incidence 1 na 2500 živě narozených dětí. Dědičnost je recesívní. Za onemocnění cystickou fibrózou jsou odpovědné mutace genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Mutace obvykle vedou k chybnému prostorovému uspořádání polypeptidového řetězce CFTR a k nemožností ukotvit ho na apikálních buněčných membránách, kde by měl plnit své funkce. Aby se nemoc projevila, musí být mutovány obě kopie genu. Předpokládá se, že nositeli mutací jsou 4 osoby ze 100.

Cystická fibróza se projevuje hlavně postižením dýchacího a trávicího systému a kožních potních žláz.

• Postižení dýchacího systému je z hlediska prognózy nejzávažnější. Dominují opakující se, vleklé záněty dýchacích cest a nosních dutin.
• Časté jsou objemné stolice s vysokým obsahem nestráveného tuku, chronická pankreatitida s exacerbacemi, panreratické cysty, střevní divertikly, zaostávání tělesného vývoje z podvýživy, může se vyvinout jaterní cirhóza.
• Muži jsou neplodní.
• Pot obsahuje vysoce koncentrovanou sůl (>60 mmol/l).

Patogeneze onemocnění

Přes objasnění genetického pozadí nemoci zůstává patogeneze z velké části neznámá a terapie málo neúčinná. Děti se narodí s normálními plícemi. Do několika měsíců až několika let se však rozvíjí těžká chronická infekce dýchacích cest s fatálními následky. Průměrný věk úmrtí nemocných byl na přelomu století 32 let.

Na základě mutační analýzy se daří předpovědět, jak těžká bude porucha, která postihne vývody potních žláz, pankreas anebo reprodukční systém. Daleko menší korelace existují mezi typem mutace CFTR a postižením plic. Tatáž mutace se dokonce u různých jedinců může manifestovat různou rychlostí rozvoje poruchy a tíží onemocnění.

Změny v dýchacích cestách

CFTR je odpovědný za úpravu tekutiny zvlhčující povrch dýchacích cest. Tekutina na povrchu dýchacích cest vytváří optimální prostředí pro ciliární čistící mechanismy a pro rozvinutí antimikrobiální aktivity lysozymu a laktoferinu, které jsou v ním obsaženy. Dělí se na dvě hlavní vrstvy – periciliární vrstvičku tekutiny (tloušťky asi 7 µm, tj. do výšky řasinek) a vrstvu hlenu (do celkové výšky asi 30 µm). Hlen obsahuje hydrofilní muciny a může odčerpávat vlhkost z periciliární vrstvičky anebo z inhalovaného vzduchu, a tím se může ředit a bobtnat. V hlenu ulpívají inhalované částice. Normální řasinkový epitel dokáže posunovat hlen rychlostí asi 60 µm/s a odstranit ho (s pomocí kašle) z dýchacích cest spolu se škodlivými částicemi anebo a bakteriemi během asi 6 hodin.

Řasinkový epitel je na své bazolaterální membráně vybaven výkonnou Na⁺/K⁺-ATPázou a k tomu apikálním epitelovým kanálem pro transport Na⁺ iontů (ENaC; amilorid-senzitivní epitelový Na⁺ kanál). Díky tomu může intenzivně vstřebávat sodné ionty z periciliární tekutiny. Na druhé straně bazolaterální Na⁺-K⁺-2Cl^--kontransportér spolu s apikálními kanály pro Cl^- (Ca²⁺-aktivovaným Cl^- kanálem a CFTR) tvoří základ pro sekreci Cl^- iontů směřující do lumina dýchacích cest. Tyto transportní systémy udržují stálou výšku (objem) a regulují viskozitu tekutiny dýchacích cest.

Při normální tloušťce periciliární tekutiny je transcelulární absorpce Na⁺ inhibována na úrovni apikálního ENaC, takže převáží elektrická hybná síla spouštějící sekreci Cl^- kanálem CFTR. Inhibitorem, nebo přinejmenším jedním z hlavních inhibitorů ENaC, je samotný CFTR. Při onemocnění cystickou fibrózou je inhibice ENaC ze strany CFTR neúčinná. Vstřebávání Na⁺ je naopak zesíleno, zatímco sekrece Cl^- výrazně vázne. Sekrece hlenu z hlenových žlázek a pohárkových buněk ovšem neustává. Následkem je zánik periciliární vrstvičky tekutiny a hromadění hustého, vazkého hlenü, který pevně lpí na povrchu dýchacích cest.

Ulpívající hlen těžce deformuje řasinkovou vrstvu a znemožňuje její čistící funkci. Hlenová vrstva může dosahovat tloušťky přes 100 µm, takže v jejích hlubokých vrstvách se může vyvíjet hypoxie. Hypoxické prostředí vyvíjí selekční tlak na mikroflóru. Zvýhodňuje ty mikroby, které se dokážou přizpůsobit anaerobnímu prostředí tvorbou makrokolonií. Příkladem je Pseudomonas aeruginosa, která v rozvinutých formách onemocnění převládá. Další bakterie jsou Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae a Burkholderia cepacia. Často se přidávají houby (Aspergillus fumigatus). Lokalizace mikrobů v tlusté vrstvě vazkého hlenu je chrání před dosahem humorálních antimikrobiálních faktorů a před neutrofily. Mikrobi za anaerobních podmínek kromě toho mají změněnou citlivost k antibiotikům. Pod hlenem se vytvářejí zánětlivá a hnisavá ložiska a vznikají bronchiektázie. Infekce snadno přecházejí  v pneumonie.

Změny v gastrointestinálním traktu

Podobně je postižena tvorba sekretu v pankreatu. Vazký hlen obsažený v pankreatických vývodech brání sekreci pankreatické šťávy do střeva a způsobuje pankreatitidu. Změny v pankreatu (fibrózní přestavba a tvorba cyst) pozorované ve 30. letech 20. století daly onemocnění jméno (cystická fibróza). Následkem postižení pankreatu a střeva vázne trávení potravy a dochází k malabsorpci. Malabsorpce je odpovědná za objemné, masté stolice a neprospívání z malnutrice. Dalšími komplikacemi jsou střevní divertikly, zácpa anebo ileus. Ileus z vazkého střevního obsahu se také může objevit u postižených novorozenců (tzv. mekoniový ileus). Vazký sekret ve žlučových cestách způsobuje cholestázu, která může vyústit v těžké poškození jater a cirhózu.

Změny v pohlavní soustavě

Prakticky všichni (97 – 98 %) postižení muži a asi pětina postižených žen jsou neplodní. Příčinou je přítomnost vazkých sekretů v pohlavních cestách a na děložním čípku, u mužů navíc spojená s dalšími morfologickými defekty pohlavních cest.

Diagnóza

Provádí se geneticky (prenatální diagnóza) anebo analýzou potu. Prenatální diagnóza může být provedena testováním rodičů nebo ï později testováním vzorku placenty nebo tekutiny kolem placentyv rámci prenatálního poradenství. Pot pro analýzu se sbírá iontoforézou. Pod jednu elektrodu se aplikuje látka stimulující tvorbu potu (např. pilokarpin), pod druhou elektrodou se umístí filtrační papír nebo kapilára, kde se pot nahromadí a potom analyzuje. osoby s CF mají zvýšená množství soli v potu (> 60 mmol/l).

Terapie

Onemocnění je na dnešní úrovni znalostí vyléčitelné pouze transplantací plic. Léčba se proto hlavně zaměřuje na zmírnění symptomů.

Zpracoval: Jaroslav Veselý, Ústav patologické fyziologie LF UP v Olomouci