Charakteristika

Diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC) označuje nadměrnou aktivaci kaskády koagulace v krevním oběhu. Jejími hlavními projevy jsou početné mikrotromby omezující krevní zásobení, nebo nezastavitelné generalizované krvácení, nebo oba tyto příznaky společně. Jde o jeden z nejvážnějších, život ohrožujících stavů.

DIC vždy je sekundárním projevem prvotního onemocnění anebo poškození. Při jejím výskytu hrozí rychlý vývoj základního onemocnění do obrazu mnohočetného orgánového selhání (MODS, multiple organ distress syndrom). Proto se léčba musí v první řadě zaměřit na odstranění prvotní příčiny zvýšené koagulace. Substituční terapie jednotlivých příznaků DIC spočívající v podávání krevních derivátů může nanejvýš poskytnout potřebný čas.

Dřívější termíny pro označení této poruchy, jako konzumpční koagulopatie anebo defibrinační syndrom, se dnes nepoužívají.

Etiologie DIC

Hlavní příčiny DIC se překrývají s hlavními rizikovými faktory vzniku jiných těžkých poškození organismu – s rizikovými faktory výše zmíněného MODS, syndromu systémové zánětové odpovědi (SIRS, systemic inflammatory response syndrome), akutního respiračního distresového syndromu (ARDS, acute respiratory distres sysndrome), cirkulačního šoku apod. Podrobněji jsou uvedeny níže.

Těžké záněty

Nejčastější příčinou DIC je stav systémové zánětové odpovědi (SIRS) infekčního původu, tzn. sepse. Vysvětlení spočívá v tom, že aktivace zánětů, vyprovokovaná uvolněním cytokinů, a aktivace koagulační kaskády sdílejí společné články (např. kininy). Jedním z názorných projevů DIC při sepsi je masivní obstrukce kožní mikrocirkulace mikrotromby s následným vývojem kožních nekróz a purpura fulminans.

Nebezpečí vzniku DIC násobí všechny poruchy, které snižují nespecifickou anebo specifickou imunorezistenci, zejména:

• Terapie imunosupresivy.
• Potlačení funkce retikuloendotelového systému, např. při:
  • Jaterním selhání;
  • Hyposplenismu nebo asplenismu.

Traumata a chirurgické operace

Při traumatech se ze zhmožděných tkání uvolňuje množství tkáňového faktoru, který spolu s faktorem VII spouští exogenní cestu hemokoagulace. Intaktní slezina a retikuloendotelový systém normálně dokážou aktivované koagulační faktory rychle odstranit. Odstraňování však může významně komplikovat současná hypoperfúze sleziny a retikuloendotelového systému při hypovolémii anebo cirkulačním šoku.

Podobně je provázena rizikem vzniku DIC každá rozsáhlejší chirurgická operace.

Gynekologické a porodnické komplikace

Riziko DIC je mimořádně velké při masivním zaplavení matčina těla tkáňovým faktorem z dělohy, a to při:

• Embolii plodové vody;
• Stavech vcestného lůžka (placenta praevia);
• Předčasném odloučení placenty (abruptio placentae prematura);
• Zadržovaném mrtvém plodu;
• Potratech;
• Eklampsii;
• Syndromu hemolýzy, zvýšených jaterních testů a nízkých trombocytů (syndrom HELLP, hemolysis, elevated liver function tests, low platelets).

DIC se objevuje až v 50 % každého z výše uvedených případů. Mívá rychlý nástup. Odeznění anebo zvládnutí DIC předpokládá, že se co nejdříve podaří odstranit vyvolávající příčinu.

Nádorová onemocnění

Buňky solidních i hematologických nádorů mají na svém povrchu tkáňový faktor, který se při rozpadu nádorových mas může akutně uvolnit do oběhu. Taková situace může provázet i účinný terapeutický zásah; jde o součást syndromu rozpadu tumoru (tumor lysis syndrome).

Jindy bývá nástup DIC při nádorových onemocněních mnohem pozvolnější. Tato forma DIC pak spíše probíhá jako trombotická mikroangiopatie, takže hemoragická složka se manifestuje méně. Popisuje se jako chronická kompenzovaná DIC, která se v tomto případě manifestuje tzv. Trousseauovým syndromem. Trousseaův syndrom je běžnou součástí onemocnění adenokarcinomy. Projevuje se jako návratná migrující tromboflebitida, která odpovídá na léčbu heparinem, ale jen málo na léčbu antagonisty vitaminu K, takže se po vysazení heparinu často vrací.

Patogeneze DIC

DIC je spojena s výraznou endotelovou dysfunkcí. Fibrinogen se následkem nadměrné a rozsáhlé aktivace koagulačních faktorů masivně přeměňuje na fibrin. Aktivace koagulačních faktorů dosahuje takového stupně, že vyčerpá kapacitu přirozených inhibitorů koagulace. Potom tvorbě fibrinu už nic nebrání. Tvoří se množství mikrotrombů, které ucpávají mikrocirkulaci. Dominujícím následkem takového stavu je tkáňová ischémie. Ichémie může vést k selhání orgánů a rozvoji MODS. Fibrinová síť zachycuje destičky a stimuluje jejich agregaci, takže se vzniká trombocytopenie. Fibrinová vlákna, která ulpívají na vnitřním povrchu mikrocév, mechanicky poškozují erytrocyty. Rozvíjí se mikroangiopatická hemolytická anémie.

Masívní výskyt fibrinu a mikrotrombů zároveň mimořádně stimulují fibrinolýzu. Plazmin degraduje fibrin na fibrinové degradační produkty (FDP), které zahrnují také D-dimery, a spolupodílí se na štěpení dalších koagulačních faktorů. Spolu s fibrinogenem tak klesá i koncentrace ostatních koagulačních proteinů v plazmě. Výsledkem takové rozsáhlé konzumpce (spotřeby) koagulačních faktorů a vystupňované fibrinolýzy (konzumpční koagulopatie) je neschopnost zabránit krvácení.

Klasifikace a klinický průběh DIC

DIC se klinicky manifestuje trombózou, krvácením anebo oběma těmito stavy. Podle převažující symptomatologie se rozlišuje:

• Trombotická (ischemická, nekrotická) DIC;
• Krvácivá (hemoragická) DIC;
• Smíšená DIC.

Mikrovaskulární trombóza způsobuje ischémie až nekrózy a významně přispívá ke vzniku MODS. Viditelné příznaky jsou:

• Periferní akrocyanóza;
• Pregangrenózní změny akrálních částí (prstů, nosu, genitálií);
• Purpura fulminans (spolu s krvácivými příznaky).

Akutní krvácení je obtížně zvládnutelné a hrozí cirkulačním šokem anebo rozvojem MODS. Objevuje se na různých místech:

• Kožní krvácení (petechie, purpura);
• Slizniční krvácení (krvácení z nosu, dásní);
• Purpura fulminans.

Jiná klasifikace DIC přihlíží k rozsahu poruchy:

• Lokalizovaná DIC, kdy DIC zůstane omezena na určitou oblast, nerozšíří se na všechna povodí cirkulace; příklady jsou výše uvedené gynekologické nebo porodní komplikace nebo aneurysma břišní aorty;
• Systémová DIC, kdy postižení je celotělové (při SIRS aj.).

Podle časového průběhu se DIC dělí na:

• Akutní (většina případů)
• Chronickou – zejména v níže uvedených případech:
  • Migrující návratná tromboflebitida (Trousseaův příznak);
  • Zadržovaný mrtvý plod;
  • Velké aneurysma břišní aorty.

Kritické nebezpečí DIC vyplývá z jeho progrese do cirkulačního šoku anebo MODS. Mohou být postiženy jednotlivé systémy:

• Kůže a sliznice – petechie, purpura až purpura fulminans jako známka hemoragické nekrózy;
• Plíce – ARDS anebo difúzní alveolární krvácení;
• Ledviny – oligurické selhání ledvin;
• Nadledviny – infarkt nadledvin s hemoragickou nekrózou, insuficience nadledvin, Addisonská krize;
• Játra – centrilobulární nekrózy, insuficience až selhání jater se žloutenkou;
• GIT – slizniční defekty, ulcerace, krvácení;
• Srdce – arytmie, změny EKG, zvýšené hodnoty plazmatických srdečních markerů;
• CNS – změněné stavy vědomí, křeče, ložiskové projevy.

Vyšetření a diagnóza DIC

Diagnóza DIC se řídí především akutním klinickým obrazem, který se může velmi rychle měnit. Laboratorní výsledky velmi často přicházejí se zpožděním, a proto mají spíše pomocnou úlohu.

V průběhu DIC se snižují počty trombocytů. Tato známka je citlivá, ale není specifická.

Trombelastografie

Nově se osvědčuje trombelastografie. Trombelastograf zaznamenává křivku tvorby sraženiny na hrotu zavěšeném na torzním vlákně v krvi v rotující kyvetě. Doba vyšetření je málo přes 30 minut (ostatních vyšetření koagulace více než 1 hodinu), což je jasná výhoda.

Obr. 1. Trombelastograf. (Foto laskavě poskytl R. Uvízl, Klinika anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny LF UP a FN v Olomouci.) Je možno zhlédnout instruktážní video Tromelastografie.

Trombelastografie sleduje:

• Čas R, který uplyne od naplnění analyzátoru vzorkem po vznik prvních fibrinových vláken; vypovídá o nadměrné nebo nedostatečné aktivaci koagulační kaskády.
• Kinetiku tvorby příčných vazeb zpevňujících koagulum (vrcholový úhel α koagula) a dobu, která je potřebná pro dosažení určité pevnosti koagula (čas K).
• Maximální průměr (maximální amplitudu) koagula (veličinu označovaná MA) – vypovídá o vzájemné vazbě fibrinu a destiček a o výsledné pevnosti této vazby.
• Podíl úbytku MA koagula po 30 minutách od dosažení MA (veličina LY30 nebo index lýzy sraženiny, CLI) – vypovídá o míře fibrinolýzy (stabilitě koagula).
• Pokud se použije kyveta s heparinázou, podaří se změřit podíl heparinu na vyšetřované poruše (např. zbytkový heparin po mimotělním oběhu při kardiochirurgických operacích apod.).

Na základě popsaných charakteristik, odvozených od dynamiky a výsledného tvaru sraženiny, pak lze vzájemně odlišit:

• Poruchy hlavně způsobené nadměrnou nebo nedostatečnou aktivací koagulace a nedostatkem prokoagulačních plazmatických faktorů;
• Poruchy způsobené předávkováním heparinem;
• Poruchy funkcí trombocytů spojené s kvalitativními anebo kvantitativními abnormalitami destiček;
• Poruchy způsobené nadměrně aktivovanou fibrinolýzou.

Díky tomu je možno léčebně podat takový přípravek, který nejlépe odpovídá povaze přítomné poruchy – plazmu, koagulační faktory, trombocyty, inhibitor heparinu protamin, antifibrinolytika apod. (viz níže). Při krvácivých stavech pacienta je indikováno podání krevních derivátů anebo koncentrátů prokoagulačních faktorů. Při vysoké aktivitě heparinu je indikováno podání protaminu. Antifibrinolytika zabrzdí hyperaktivovanou fibrinolýu. Při převaze procesu na stranu tvorby trombů je indikováno podání antikoagulancií.

Ostatní laboratorní vyšetření

Z ostatních laboratorních vyšetření je pro diagnózu DIC nejcennější stanovení fibrin-degradačních produktů a zejména D-dimerů. Nevýhodou je dlouhá doba (1 hodinu anebo více) potřebná pro stanovení.

Testy PT a APTT jsou prodloužené. Koncentrace fibrinu se v průběhu DIC snižuje. Fibrin je ale také reaktantem akutní fáze. Proto při zánětech, sepsi, těhotenství anebo nádorech může jeho hladina paradoxně být i v rozmezí normálních hodnot.

Vyšetření krevního nátěru může prokázat fragmentované erytrocyty po hemolýze.

Zásady terapie DIC

Výsledky laboratorních vyšetření přicházejí se zpožděním. Nejrychlejší orientační výsledky a vodítko k terapii poskytuje trombelastografie. Čekání na výsledky laboratorních testů by mohlo způsobit neodpustitelné prodlení. Diagnózu je nutno stanovit co nejdříve a terapie se musí zaměřit především na odstranění primární příčiny rozvíjející se DIC! Při sepsi je to infekce, v gynekologických případech je to děloha, v chirurgických situacích např. infarzované střevo atd. Substituční terapie jednotlivých příznaků samotné DIC, která spočívá v podávání krevních derivátů, může nanejvýš poskytnout potřebný čas.

Substituční terapie krevními deriváty se volí tam, kde už je patrné krvácení anebo existuje jeho vysoké riziko. Deriváty se nepodávají pouze na základě laboratorních hodnot, ale řídí se klinickým obrazem. Používají se transfúze trombocytární masy a kryoprecipitát v infúzích, který může pomoci doplňovat fibrinogen. Kryoprecipitátu se dává přednost před plazmou. K substituci jiných koagulačních faktorů se přistupuje, pokud jejich hladiny klesly pod 25 % normálních hodnot. Experimentálně se zkouší podání rekombinantního lidského aktivovaného proteinu C. Podání heparinu u akutní DIC se považuje za sporné. Naproti tomu u chronické DIC (Trousseaův příznak) tvoří heparin základ terapie.

Zpracoval: Jaroslav Veselý, Ústav patologické fyziologie LF UP