Charakteristika

Hluboká žilní trombóza

neboli flebotrombóza označuje vznik krevní sraženiny (trombu) v hlubokých žilách. Tvorbu trombu provází zánět. Proces nejčastěji postihuje hluboké žíly dolní končetiny a pánve. Krev v končetinách putuje jak hlubokými, tak povrchovými žilami. Oba žilní systémy jsou navzájem spojeny příčnými spojkami. Hluboké a povrchové žíly i žilní spojky jsou vybaveny chlopněmi. Normální činnost žilních chlopní zobrazují animace 1 a animace 2. Animace 3 zobrazuje vadné žilní chlopně.

Hluboké venózní tromby jsou tvořeny hlavně fibrinem a leukocyty, zejména v ranných stádiích (bílá „hlava“) trombů. Pozdější stádia („ocas“ trombu) se zachycenými erytrocyty se zbarvují více do červena. Venózní tromby na rozdíl od arteriálních trombů relativně obsahují méně trombocytů.

Trombóza představuje častou komplikaci pooperačního období, zejména jestliže šlo o nitrobřišní operaci pro malignitu, velký neurochirurgický nebo ortopedický výkon anebo pokud operace vyžadovala dlouhé období celkové anestézie.

Trombózu hlubokých žil končetin a trombembolii jako paraneoplastický syndrom popsal A. Trousseau (Trousseaův syndrom). Flebotrombózou splanchnických žil se může projevit část Philadelphia-negativní myeloproliferativních syndromů (trombóza jaterních žil až u 50 %, portální žíly až u 25 % nemocných).

Hluboká žilní trombóza končetinových anebo pánevních žil je závažná ze tří důvodů:

• Pro riziko akutní plicní embolie (trombembolie), která může být smrtelná;
• Pro vznik chronické posttrombotické plicní hypertenze;
• Pro vznik sekundární chronické žilní insuficience, tzv. posttrombotický syndrom, který může vést k invaliditě.

Onemocnění se vyskytuje s  incidencí 0,5 – 1 případů/1000 osob/rok.

Povrchová žilní trombóza

provázená zánětem se označuje jako tromboflebitida neboli varikoflebitida. Projevuje se zarudlými, teplými a bolestivými pruhy, které sledují průběh povrchových žil. Tromboflebitida naštěstí jen zřídkakdy přechází na hluboký žilní systém. Běžnou součástí onemocnění adenokarcinomem pankreatu, prsní žlázy, prostaty, vaječníků aj. je návratná migrující tromboflebitida, která odpovídá na léčbu heparinem, ale jen málo na léčbu antagonisty vitaminu K. Pruhovitá tromboflebitida postranních žil na hrudníku (Mondorova choroba) může provázet karcinom prsní žlázy.

Etiopatogeneze hluboké žilní trombózy

Pokud se nepodaří odhalit vyvolávající podnět, flebotrombóza se diagnostikuje jako primární neboli idiopatická. Pokud ano, hovoří se o sekundární flebotrombóze.

Hlavní podmínky vzniku flebotrombózy jsou známy pod označením Virchowova trias:

• Poškození žilního endotelu a intimy
• Zpomalení krevního průtoku anebo stagnace krve v žilách
• Zvýšená lokální anebo celková tendence k tvorbě krevních sraženin (vrozená anebo získaná trombofilie)

K poškození žilního endotelu a intimy

nejčastěji dochází z následujících příčin:

• Cigaretový kouř;
• Mechanické poškození po operacích, katetrizacích, kanylacích, po vpichu jehly, podání injekcí anebo infúzí, při zhmoždění, úrazech;
  • Při operacích kyčelního kloubu např. velmi často dochází ke zhmoždění stehenní žíly;
  • Nejčastější příčinou trombózy žil horní končetiny je kanylace centrální žíly;
• Záněty, imunologické poruchy;
• Hypoxie, ischémie anebo oxidační stres.

Endotelové buňky mají v různých úsecích oběhu různé vlastnosti – endotelová výstelka cév je heterogenní. Endotelie jsou vystaveny hemodynamickým vlivům pohybující se krve. Velikost smykového tření je přímo úměrná rychlosti a viskozitě krve a nepřímo úměrná třetí mocnině poloměru cévy. Krevní proud v žilách, a zejména ve velkých žilách, je pomalý a přerušovaný. Není dostatečně velký, aby udržel chlopně stále otevřené; otevírání chlopní je řízeno spíše hydrostatickým tlakem než prouděním. Endotelové buňky jsou v rovných úsecích cév protáhlé a uspořádány podélně ve směru proudění krve. Podobně jsou uspořádány také na stěnách chlopní přivrácených do cévního lumen. Na stěnách chlopní přirácených do chlopenní kapsy anebo v místech větvení a ohybů cév mají endotelie polygonální tvar a jejich uspořádání je méně pravidelné. Chlopenní kapsy jsou vystaveny rekurentním a turbulentním proudům. Krev v kapsách navíc může stagnovat, takže v nich může docházet k hypoxii. Proto jsou chlopenní kapsy predilekčním místem vzniku trombózy.

Ke stagnaci krve v žilách

nejčastěji vedou následující okolnosti:

• Omezení pohybu z důvodu dlohodobého stání, sezení anebo ležení, imobilizace na lůžku, v sádrové dlaze nebo náledkem obrny, při zaškrcení, stlačení prádlem anebo otokem v okolní tkáni, při pravostranném srdečním selhán, při omezení žilního průtoku v těhotenství atd.;
  • Hluboká žilní trombóza se nejčastěji vyskytuje u imobilizovaných nemocných po chirurgických operacích;
  • Incidence rychle roste zejména při imobilizacích delších než dva týdny;
  • Tzv. „trombóza cestovatelů“ vyvolaná dlouhým sezením v dopravním prostředku (v letadle) jen zřídkakdy vzniká bez kombinace s jinými rizikovými faktory.

Zvýšená lokální anebo celková tendence k tvorbě krevních sraženin může být získaná anebo vrozená.

Získané trombofilie

Těhotenství, perorální antikoncepce a hormonální substituční léčba

U žen mladších 40 let je asi polovina všech případů hluboké žilní trombózy spojena s těhotenstvím. Zejména rizikový je poslední trimestr a šestinedělí. K žilní stáze způsobené útlakem zvětšenou dělohou přispívají v těhotensví fyziologicky zvýšené koagulační faktory VII, X, II a VIII, snížený protein S a snížená fibrinolýza.

Významným rizikovým faktorem u žen je také perorální antikoncepce a hormonální substituční léčba:

• Perorální antikoncepce může odpovídat až za 25 % případů flebotrombózy bez jiné zjevné příčiny. Podílí se na ní deficit proteinu S.
• Zvláště zde toto riziko dále stoupá ve spojení s kouřením cigaret.
• Riziko trombembolických komplikací se v těchto případech dále mimořádně zvyšuje, jestliže žena navíc trpí některou z vrozených predispozic ke vrozené trombofilii.

Přítomnost protilátek a obecně autoimunitní nemoci

Představitelem trombofilií vyvolaných protilátkami je antifosfolipidový syndrom. Antifosfolipidový syndrom se vyskytuje především u mladých žen ve fertilním věku a projevuje se:

• Opakovanými potraty;
• Opakovanou venózní, arteriální anebo mikrovaskulární trombózou;
• Trombopenií;
• Políčky viditelných rozšířených sítí malých kožních cév (cutis marmorata, livedo reticularis);
• Zpravidla pozitivní rodinnou anamnézou.

Zjišťují se zejména:

• Protilátky proti destičkovému glykoproteinu GP Iβ2 (anti-β2-GP I).
• Protilátky proti kardiolipinu.

Protilátky napadají endotel a trombocyty a aktivují komplement. Působí pro-agregačně, pro-koagulačně a pro-zánětlivě. Antifosfolipidové protilátky se vyskytují asi u 1 – 5 % jinak zdravých osob. Asi v 50 % případů se příčina přítomnosti protilátek nezjistí (primární antifosfolipidový syndrom). Nejčastější forma sekunádrního antifosfolipidového syndromu je spojena se systémovým lupus erytematosus (20 – 35 % všech případů).

Přítomnost maligního nádorového onemocnění

Je důležité mít na paměti, že asi u 10 % pacientů, u kterých se nepodaří hned diagnostikovat příčinu ataky hluboké žilní trombózy (primární neboli „spontánní“ trombóza), se v průběhu dalších 6 měsíců diagnostikuje zhoubné nádorové onemocnění. Zejména může jít o nádory pankreatu, žaludku a prostaty.

Z myeloproliferativních onemocnění jsou s výskytem trombóz významně spojeny polycytemia vera a esenciální trombocytémie. Mohou se vyskytovat nejen venózní, ale také arteriální anebo mikrocirkulační trombózy. Venotrombóza při těchto onemocněních často vzniká v nezvyklých místech, např. ve splanchnické  oblasti.

Nefrotický syndrom a jaterní cirhózu provází zvýšené riziko arteriální i venózní trombózy. Podílí se na ní nedostatek proteinu C, proteinu S i antitrombinu III.

Znečištění životního prostředí mikro- a nanočásticemi

Vzestup znečištění okolního vzduchu jemnými částicemi o průměru ≤ 2,5 μm už o 10 μg/m³ zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění na podkladě trombózy. Při krátkodobé expozici bylo naměřeno zvýšení rizika o asi 5 %, při dlouhodobé expozici (po 6 letech) se riziko kardiovaskulárních onemocnění zvýšilo o 24 % a riziko úmrtí po kardiovaskulárních příhodách o 76 %. Má se za to, že znečištění vyvolává endotelovou dysfunkci; například potlačuje produkci plazminového aktivátoru tPA v endotelu.

Poruchy trombocytů

Lze upozornit alespoň na jednu z nich:

• Trombocytopenie indukovaná heparinem. Tato iatrogenní porucha se však také často naopak manifestuje krvácením.

Z dalších získaných příčin trombofilií je namístě zmínit:

• Získaný nedostatek proteinu C (jaterní cirhóza, DIC, avitaminóza K);
• Získaný nedostatek proteinu S (jaterní cirhóza, gravidita, terapie estrogeny);
• Získaný nedostatek AT (jaterní cirhóza, DIC, nefrotický sy, céliakie);
• Léčba neuroleptiky (flufenazin, butyrofenon).

Konečně kromě výše uvedených situací existují další podpůrné faktory vzniku tromboembolií. Jde zejména o vyšší věk pacienta,  výskyt trombóz v předchorobí, trombocytemii nebo polycytemii, hyperviskozitu krve při dehydrataci, obezitu, infekce a obecně další těžší onemocnění. Některé situace bývají spojeny se zřetelně zvýšeným rizikem vzniku trombóz. Tak např. u středně závažných operačních výkonů se operační riziko trombóz pohybuje okolo 40 %, těžkých operací (koleno, kyčel, polytraumata) vzrůstá až k 80 %. Profylaktickým podáním heparinu lze zabránit výše uvedené komplikaci až v 70%.

Vrozené trombofilie

Vrozené trombofilie odpovídají asi za polovinu všech případů žilních trombóz (flebotrombóz). Trombofilní stav lze prokázat u více než 75 % jedinců s trombózou hlubokých žil, z čehož ve 30 – 50%  jde o vrozený defekt. U arteriálních a srdečních trombóz se přednostně uplatňují jiné příčiny.

• Muži mají vyšší riziko flebotrombózy než ženy.
• Nositelé krevní skupiny A, B, nebo AB mají asi 2x vyšší riziko flebotrombózy než nositelé skupny O.
  • Může to souviset s nízkou koncentrací von Willebrandova faktoru u skupiny O. Je to v souladu s poznatkem, že deficit von Willebrandova faktoru způsobuje krvácivost (von Willebrandova choroba).

Trombocyty

• Zvýšené riziko arteriální trombózy (kardiálních tepen) je spojeno s některými genetickými variantami destičkových glykoproteinů GP Ibα, IIIa, 6 a některých dalších.
• Je důležité mít na paměti, že některé subpopulace trombocytů jsou rezistentní proti běžně používaným protidestičkovým léčivům, jako jsou kyselina salicylová a thienopyridiny. Prevence těmito medikamenty potom nemusí splnit očekávání. V takových případech je namístě přihlédnout k výsledkům destičkových funkčních testů.
• Trombotická trombocytopenická purpura je způsobena abnormální plazmatickou metaloproteinázou, která je odpovědá za odbourávání agregátů von Willebrandova faktoru. Von Willebrandův faktor je vazebný protein, který usnadňuje agregaci trombocytů a váže řadu koagulačních faktorů. Do oběhu se uvolňuje z endotelu, trombocytů a makrofágů. Chrání faktor VIII před degradací. Porucha odbourávání agregátů von Willebrandova faktoru proto zvyšuje koncentraci faktoru VIII, a tím i riziko trombózy.

Mutace pro-koagulačních faktorů

Ve srovnání s mutacemi anti-koagulačních faktorů mají větší penetranci a mohou se manifestovat v mladším věku. Všechny uvedené příčiny jsou autosomálně dominantně dědičné.

• Nejčastější vrozenou trombofilií je trobofilie způsobená tzv. Leidenskou mutací koagulačního faktoru V. Je přítomná asi u 30 % pacientů s trombózou. Faktor V je kofaktorem faktoru X, s nímž v přítomnosti iontů Ca²⁺ vytváří protrombinázu.
  • Mutovaný faktor V je odolný proti inhibici přirozeným koagulačním inhibitorem proteinem C.
  • Heterozygotní mutace faktoru V typu Leiden asi 5krát zvyšuje riziko venózní trombózy a plicní embolie; homozygotní až 50krát, podle některých zdrojů až 80krát.
  • Venózní trombózy z mutace faktoru V naštěstí přicházejí v pozdějším věku. V mladém věku naopak představuje určitou výhodu v podobě sníženého rizika výskytu těžkého porodního krvácení.
  • Leidenská mutace není rizikovým faktorem arteriální trombózy.
  • Leidenská mutace se v historii lidí objevila poměrně pozdě, asi před 21 000 lety, tedy dlouho po exodu z Afriky a rozdělení na rasy. Prakticky postihuje pouze ty rasy, které se původně vyvíjely na Blízkém východě a v Evropě. Podobné rysy má i mutace postihující protrombin.
• Mutace genu protrombinu způsobuje druhou nejčastější vrozenou trombofilii. Na jejím základě dochází ke zvýšení koncentrace protrombinu v plazmě. Trombotické příhody s ní spojené se mohou manifetovat už v mladším věku. Podobně jako mutace faktoru V se i mutace protrombinu objevila v lidské historii až asi před 24 000 lety, takže se ponejvíce omezuje na Evropu.
• Zvýšené riziko arteriální trombózy bylo pozorováno také při zvýšených koncentracích fibrinogenu (dysfibrinogenémie).

Mutace anti-koagulačních faktorů

Trombózy podmíněné mutacemi antikoagulačních faktorů se manifestují v pozdějším věku a jen zřídka mají smrtelný průběh. Všechny uvedené příčiny jsou autozomálně dominantně dědičné.

Tyto poruchy zahrnují:

• Deficit antitrombinu.
  • Přirozený inhitor koagulace antitrombin se váže k heparansulfátu v povrchové membráně endotelových buněk, který stimuluje jeho aktivitu. Heparin působí jako jeho kofaktor. Na povrchu endotelií je pomocí trombomodulinu rovněž ukotven trombin, takže antitrombin na něj může efektivně působit. Antitrombin má širokou inhibiční specifičnost a kromě trombinu může inhibovat všechny ostatní koagulační faktory.
  • Nositelé deficitu antitrombinu jsou heterozygoti. Homozygotní forma není slučitelná se životem. Deficit antitrombinu byl historicky první popsahou formou dědičné trombofilie. Riziko trombofilie zvyšuje asi 10krát. Odpovídá asi za 1 – 2 % všech případů trombózy.
• Deficit proteinu C. Přirozený inhibitor koagulace protein C spolu se svým kofaktorem proteinem S kontroluje aktivitu dvou kofaktorů koagulační kaskády – faktoru VIII a faktoru V.
  • Deficit proteinu C spočívá buď v alteraci funkce, nebo množství a je spojen s méně než 5 % všech případů trombózy. Homozygotní defekt nicméně vede k rozsáhlé trombotizaci mikrocirkulace, která se projeví jako těžká purpura fulminans novorozenců.
• Deficit proteinu S. Podobně jako u proteinu C může být deficit proteinu S způsoben sníženou aktivitou, nebo poklesem jeho volné frakce v plazmě.
  • Protein S se s vysokou afinitou váže na složku komplementu C4BPβ⁺. Po nasycení C4BP⁺ normálně bývá o něco více než 1/3 proteinu S v plazmě ve volné formě. Při poklesu koncentrace proteinu S pak utrpí hlavně jeho volná frakce.
• Ojediněle byla popsána mutace EPCR.

Hyperhomocysteinémie se oproti dřívějším názorům při vzniku žilní trombózy zřejmě neuplatňuje (MEGA study).

Paroxysmální noční hemoglobinurie

• Onemocnění způsobuje získaná mutace dřeňové kmenové buňky v genu odpovídajícím za výbavu povrchových membrán krevních elementů glykosylfosfatidylinositolem. Tato složka normálně slouží k ukotvení molekul, které inhibují komplement. Mutací uvedeného genu vzniká klon buněk, které tuto schopnost nemají. Erytrocyty pozbývají povrchové znaky CD55 a CD59 a jsou mimořádně ciltlivé k působení komplementu.
• Onemocnění se projevuje hemolýzou, trombózou a aplázií kostní dřeně. Anémie má rysy jednak hemolytické a jednak aplastické poruchy. K hemolýze často dochází při mírném okyselení při spánku (noční nebo ranní hemoglobinurie, moč barvy Coca-coly). Trombóza často postihuje žíly v neobvyklých lokalizacích, např. splanchnické anebo mozkové vény.

Klinické příznaky

Trombus částečně anebo úplně uzavírá žílu, takže tlak krve před uzávěrem roste. Přestup tekutiny z kapilár do intersticia způsobuje edém. Trombus může pokračovat ve svém růstu do délky i poté, co vyplnil celý průřez cévy, a může dosáhnout až několika desítek centimetrů.

Příznaky flebotrombózy mohou kolísat od nenápadných až po případy phlegmasia alba dolens a phlegmasia coerulea dolens. Hlavními známkami jsou otok a bolestivost při tlaku na postiženou oblast. Krev si hledá cestu povrchovými žilami. Pokud onemocnění postihne hlavní žilní kmeny, vznikají rozsáhlé otoky, krev stagnuje a je omezeno prokrvení tkání. Může dojít k nekróze, gangréně, ztrátě končetiny anebo sepsi.

Při phlegmasia alba dolens je končetina nápadně bledá pro průvodní spasmus artérií. Vzniká při masivních trombózách v ileofemorální oblasti.

Při phlegmasia coerulea dolens dosahuje otok končetiny monstrózních rozměrů. Končetina je cyanotická. Vzniká při masivním postižení hlubokých žil. Přestože jsou hmatné pulzace distálních arterií, hrozí žilní ischémie a nekróza s následnou gangrénou.

Posttrombotický syndrom

Posttrombotický syndrom vzniká následkem insuficience žilních chlopní anebo i přetrvávající částečné obstrukce. Normální činnost chlopní ukazují animace 1 a animace 2. Chlopně postižené chronickým zánětem ukazuje animace 3. Mohou být postiženy chlopně povrchových žil, hlubokých žil i venózních spojek. Nedomykavé chlopně anebo perzistující obstrukce vytvářejí podmínky pro žilní reflux a žilní hypertenzi. Dochází k  přestavbě žilní stěny. Mohou vznikat teleangiektázie nebo retikulární varixy. Často se rozvíjí zánět s chronickými bolestivými a vulnerabilními křečovými žilami provázený bércovými vředy. Přestože svaly a fascie, mezi kterými jsou uloženy hluboké žíly, vytvářejí lepší oporu, než vytváří podajná podkožní a tuková tkáň pro povrchové vény, je přibližně 50 % bércových vředů žilního původu způsobeno insuficiencí hlubokých žil, dalších 50 % insuficiencí povrchových žil.

Vyšetření a diagnóza

Klinická diagnóza hluboké žilní trombózy je značně zatížená subjektivním náhledem různých lékařů, a senzitivita klinického vyšetření, bez použití laboratorních metod, nepřekračuje 25 – 30 %. Spolehlivá diagnostika onemocnění pouze na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření je často nemožná nebo pochybná. Vždy se musíme opřít o pomocná laboratorní vyšetření.

Dnes je pro diagnostiku flebotrombózy dolních končetin dostatečně senzitivní a specifická kombinace klinického hodnocení s kompresní ultrasonografií a vyšetřením D-dimerů.

Při vyšetření vyšetřující nejdříve pátrá po otoku (měří a porovnává obvod končetin), po zvýšené náplni povrchových žil a po bolestivosti při hluboké palpaci.

Přehled metod pro diagnostiku flebotrombózy:

• Kompresní sonografie v B-módu a duplexní sonografie – dnes zlatý standard, nejrozšířenější metoda pro vysokou senzitivitu, specificitu, neivazivnost a dostupnost; málo spolehlivá při vyšetření kyčelních žil a dolní duté žíly.
• Ascendentní (transfemorální) flebografie – zobrazení flebotrombózy kyčelních žil a dolní duté žíly.
• Magnetická rezonanční venografie (MRV) a CT venografie – pro vysokou citlivost používané u pacientů, kde UZ vyšetření nedalo odpověď a vysoké podezření na TEN trvá, CT angiografie má své nezastupitelné místo v dg. plicní embolie.
• Laboratorní vyšetření D-dimerů stanovovaných imunoenzymovými metodami (ELISA) je doplňkovou metodou ke klinickému a ultrazvukovému vyšetření. Sice má nízkou specifičnost, ale zároveň má vysokou citlivost (téměř 100 %). D-dimery se totiž zvyšují při jakémkoliv onemocnění provázeném zánětem, při traumatu, operacích, nádorech, a z tohoto důvodu často poskytují falešně pozitivní výsledky. Na druhé straně ale vyšetření má vzhledem ke své vysoké citlivosti i vysokou prediktivní hodnotu – jeho negativita nesvědčí pro diagnózu akutní trombózy, pokud ji zcela nevylučuje, nebo jinak, negativní výsledek tohoto vyšetření činí diagnózu flebotrombózy krajně nepravděpodobnou.

Podrobněji: Sonografické vyšetření

Sonografické vyšetření krevního zásobení je založeno vysílání ultrazvukových vln a následné detekci rozdílu frekvence vysílaného signálu oproti frekvenci signálu odraženého od erytrocytů, které se pohybují cévami ve vyšetřované oblasti. Umožňuje zjistit přítomnost a stanovit rychlost proudu krve a také směr proudění (od sondy, nebo k ní).

K získání podrobnějších informací po přiložení sondy se využívá manévr stlačení žil (kompresní ultrasonografie). Za fyziologických okolností lze žíly stlačit, při flebotrombóze tento manévr selhává. Dále se zjišťuje žilní reflux při provádění Valsalvova manévru pacientem, jemuž bylo naloženo gumové obinadlo na v. saphena magna (přerušení toku ve v. saphena magna).

Pokročilejší duplexní sonografická vyšetření (poskytují údaje nejen o průtoku, ale také o strukturách) umožňují získat:

• Jednorozměrné zobrazení pohybu v čase (M-modus);
• Dnes zřejmě nejužívanější 2-D zobrazení cév, jejich okolí, stěn a tvaru vnitřního povrchu v odstínech černé a šedi (B-modus);
• Barevné zobrazení toku v rychlostním (C-modus, CFM) a případně energetickém režimu (E-modus, Power-Doppler);
• Barevně rozlišené rychlostní spektrum pohybující se krve (D-modus, PW-Doppler) a vytvořit barevnou spektrální křivku.

Zpracovali: Jaroslav Veselý, Ústav patologické fyziologie LF UP; Doc. MUDr. Dalibor Musil, PhD, I. interní klinika LF UP a FN v Olomouci; a prof. MUDr. Ivo Krč, CSc., II. interní klinika LF UP a FN v Olomouci